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L'histoire, pour le moins insolite, se déroule au collège Kunugigaoka. Koro-sensei est une étrange créature munie de tentacules et d'une tête ronde et jaune, capable de se déplacer à Mach 20 et dotée d'une force phénoménale. Ce professeur hors du commun enseigne à la classe 3-E (E comme "End") avec le but assumé de détruire la Terre en mars prochain. Ses élèves, un ramassis de cancres ayant pour particularité d'être des assassins en herbe, vont donc tenter de tuer leur professeur à temps pour sauver la planète.